Benoit LANGLOIS

Laboratoire SiRMa – signalisation et récepteurs matriciels
CNRS UMR 6237 MEDyC – matrice extracellulaire et signalisation cellulaire
UFR Sciences Exactes et Naturelles de Reims

Titre : Etude de la signalisation cellulaire et des interactions biomoléculaires induites par LRP-1 dans le cadre de l’invasion tumorale.
Date de soutenance : 16 septembre 2010
Directeur de thèse : Laurent MARTINY/Myriam POLETTE

Résumé :

LRP-1 (low-density lipoprotein receptor-related protein-1) est un récepteur d’endocytose multifonctionnel internalisant divers ligands extracellulaires, incluant certaines protéases matricielles impliquées dans la dissémination des cancers. Initialement perçu comme un suppresseur de tumeur potentiel, des travaux récents ont suggéré que LRP-1 pourrait faciliter la formation de métastases et son rôle dans la progression tumorale demeure controversé. Afin de préciser l’impact de LRP-1 sur le potentiel invasif de cellules cancéreuses, nous avons mis en place une stratégie d‚invalidation de son expression par shRNA. Nous montrons que la répression de LRP-1 ralentit l’invasion en dépit d‚une accumulation péricellulaire de la MMP-2 et de l’uPA. Les cellules déficientes pour LRP-1 présentent de profonds bouleversements dans l’organisation du cytosquelette et une morphologie atypique caractérisée par une absence de projections membranaires. De plus, la répression de LRP-1 accélère l’adhérence à la matrice et entraîne une accumulation de contacts focaux en périphérie cellulaire. En contrôlant l’activation de la voie ERK et l’inhibition de la voie JNK ainsi que l‚adressage des MAPK au sein des complexes focaux, LRP-1 orchestre l’organisation du cytosquelette d’actine et soutient la dynamique des interactions cellule-matrice, contribuant ainsi au maintien d’un état d’attachement favorable à l’invasion. L’ensemble de ces résultats apporte de nouveaux éléments dans la compréhension de la contribution de LRP-1 au comportement agressif des cancers et ouvre des perspectives innovantes dans le blocage ciblé du récepteur en thérapie anti-tumorale.

Mots-clefs : LRP-1/protéases matricielles/invasion tumorale/contacts focaux/ERK/JNK.